Call of Juarez: Bound in Blood é continuação do jogo situado no velho oeste Call of Juarez, lançado em 2007. A nova história, no entanto, mostra eventos anteriores ao original, ainda misturando referências a clássicos filmes do gênero das décadas de 60 e 70. 

Os protagonistas são os irmãos Tom e Ray McCall, donos de habilidades e características distintas - um é forte e lento, enquanto o outro é menor e mais ágil. A dupla parte em uma longa jornada à procura do tesouro perdido de Juarez, contornando uma série de situações extremas como batalhas campais entre as tropas de infantaria e os índios. A aventura começa nos campos do estado da Georgia, devastados pela guerra civil, passando por desertos e desfiladeiros até chegar às ruínas aztecas do México. 

O jogador pode escolher um dos irmãos McCall e seguir em rota de ação, ainda utilizando o concentration mode para despachar os inimigos - em uma espécie de câmera lenta, é possível marcar os alvos para que todos sejam atingidos em seqüência. Duelos também estão presentes e voltam mais complexos, pedindo que o jogador não apenas atire mais rápido, mas que também se posicione de tal forma que possa enganar o adversário na hora do saque, se esquivando ou fingindo algum movimento.