Em "New Vegas" o jogador é um mensageiro na região do deserto de Mojave, entre a Califórnia e Nevada. Atacado por bandidos na estrada, o herói precisa descobrir quem o atacou, recuperar sua preciosa carga, fazer a entrega e claro, se vingar dos assaltantes.

Ao mesmo tempo, a região é disputada por duas poderosas facções: de um lado está a New California Republic, a maior e mais poderosa nação da Terra - ou ao menos, a única nação conhecida - e do outro, as brutais Caesar Legions, uma sociedade escravocrata inspirada no Império Romano. Ambos os exércitos querem controlar a região de New Vegas, independente dos interesses dos habitantes locais.

A ação em "New Vegas" não demora tanto para engrenar quanto em "Fallout 3", com missões tutoriais rápidas e que ensinam o básico do jogo e também algumas das novas mecânicas. Quem jogou o game anterior se sentirá em casa, mas ainda assim deve ficar atento para as mudanças, que afetam o sistema de combate, os itens de cura e o controle dos companheiros, personagens que podem ajudar o herói em sua jornada.

Vale observar que se trata de um RPG bastante tradicional, com centenas de diálogos e consultas constantes ao inventário e menus. O combate é intenso, mas funciona melhor quando o sistema VATS é ativado e se torna um tiroteio "em turnos". Novos golpes de combate corpo-a-corpo foram introduzidos, mas ainda assim, só são executados através do VATS. "New Vegas" é um jogo feito para quem já aprecia o gênero e não tenta ser fácil ou atraente para jogadores que buscam um primeiro contato com RPGs.