É setembro de 1998 e a ação se concentra em Raccoon City, cujo destino já foi determinado com as horríveis consequências do mortal vazamento do T-vírus, desenvolvido no Complexo de Pesquisa da Umbrella. Com a necessidade de encobrir o caso, a Umbrella envia uma equipe de elite para Raccoon City para destruir todas as evidências que a ligam ao incidente e eliminar qualquer sobrevivente. Enquanto isso, o governo dos Estados Unidos colocou a cidade em quarentena e enviou sua própria equipe de soldados de elite para determinar a origem do misterioso incidente.

Você é um soldado do Serviço de Segurança da Umbrella (U.S.S), competindo sozinho ou com até outros quatro jogadores em uma batalha contra todas as forças competidoras presentes em Raccoon City. Espere pelo retorno dos inimigos originais da série, locais icônicos, como o Departamento de Polícia de Raccoon City e os personagens favoritos dos fãs, incluindo Leon S. Kennedy, um policial novato que está na sua lista de pessoas a serem eliminadas